Scoperto un meccanismo legato a TDP-43 per la SLA e la demenza FT
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 20 gennaio 2018.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Nonostante la grande mole di
dati prodotti dalla ricerca degli anni recenti, manca ancora la conoscenza dei
meccanismi patologici del danno nella sclerosi
laterale amiotrofica (SLA) e nella demenza
fronto-temporale (DFT) a questa associata. Tale lacuna, allontana l’inizio
dello studio sperimentale finalizzato allo sviluppo di terapie in grado di modificare
i processi patologici che determinano la progressione della malattia. La
comprensione di alcuni meccanismi delle forme familiari di SLA, che peraltro
costituiscono un’esigua minoranza, suggerisce la possibilità che all’origine
della neurodegenerazione vi siano processi differenti con il comune esito della
perdita dei motoneuroni superiori e inferiori. Una tale possibilità, di fronte
alle difficoltà del procedere della ricerca, potrebbe essere sconfortante, così
come potrebbe essere incoraggiante la scoperta di meccanismi comuni per i quali
si intravveda una possibilità di modificazione terapeutica[1].
L’individuazione di un
meccanismo patologico che potrebbe intervenire sia nelle forme familiari sia in
quelle cosiddette “sporadiche” rappresenta un obiettivo per molti gruppi di
ricerca. Intanto, si cerca di approfondire la comprensione dei passi che
portano dalle proteine patologiche al danno neurodegenerativo.
Wilfried Rossol e colleghi
hanno individuato un nuovo meccanismo, che sembra essere comune a SLA e DFT.
(Ching-Chieh Chou, et al., TDP-43
pathology disrupts nuclear pore complexes and nucleocytoplasmic transport in
ALS/FTD. Nature Neuroscience – Epub
ahead of print doi: 10.1038/s41593-017-0047-3, 2018).
La provenienza degli autori
è la seguente: Department of Biology, Stanford University, Stanford, California
(USA); Department of Respiratory Medicine, The Second Xiangya Hospital, Central
South University, Changsha, Hunan (China); Max Planck Institute for Brain
Research, Frankfurt (Germania); Department of Cell Biology, Center for
Neurodegenerative Disease, Department of Neurology, Emory ALS Center, Emory
University School of Medicine, Atlanta, Georgia (USA); Department of
Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida (USA); Department of
Neurobiology, Barrow Neurological Institute, Phoenix, Arizona (USA).
Qui di seguito si riporta una
sintesi introduttiva alla SLA, tratta da un nostro articolo precedente:
“La sclerosi laterale amiotrofica (SLA o ALS nell’acronimo inglese), descritta per la prima volta dal neurologo francese Jean-Martin Charcot nel 1869, è la forma più comune di malattia del motoneurone dell’età adulta, che evolve rapidamente in pochi anni dall’insorgenza di sintomi quali debolezza ingravescente degli arti, atrofia muscolare e spasticità. L’atrofia e la paralisi muscolare sono la conseguenza della degenerazione dei motoneuroni del midollo spinale e del tronco encefalico, la cui distruzione priva di tono, trofismo e riflessi i muscoli, compromettendo progressivamente le abilità motorie degli arti, la fonoarticolazione e la respirazione. La spasticità, che complica ed aggrava il quadro, è conseguenza della perdita dei neuroni motori della corteccia cerebrale. Infatti, il processo patologico interessa sia i motoneuroni superiori, sia quelli inferiori del sistema nervoso centrale, evolvendo attraverso una serie di stadi che influenzano la dimensione, la forma, il contenuto, il metabolismo e la fisiologia di queste cellule. Non si conoscono ancora le cause della SLA sporadica, che riguarda il 90-95% delle persone colpite, mentre per i casi familiari (5-10%) già in passato sono stati descritti specifici mutanti per almeno quattro forme ereditarie: ALS1, associata a SOD1 (Bruijn et al., 2004; Bruijn et al., 1998; Bowling et al., 1995; Borchelt et al., 1994; Rosen et al., 1993), ALS2 alla alsina (Yamanaka et al., 2003; Hadano et al., 2001; Yang et al., 2001), ALS4 alla senataxina (Chen et al., 2004; Moreira et al., 2004), e un’ultima forma è stata messa in relazione con una mutazione nel gene per una subunità della dinactina (Valee et al., 2004; Puls et al., 2003). Nonostante la bassa incidenza delle forme familiari, lo studio su modelli sperimentali di SLA ereditaria si sta rivelando molto importante per la comprensione della patologia anche delle forme sporadiche.
Si stima che all’incirca il
15-20% dei pazienti con forme ereditarie di tipo autosomico dominante, ossia
circa il 2% di tutti i casi di SLA, presenta mutazioni nel gene situato sul
cromosoma 21 che codifica l’enzima citosolico rame/zinco superossido dismutasi 1 o Cu/Zn SOD1 o semplicemente SOD1, un polipeptide di 153 aminoacidi
che, come omodimero, catalizza la conversione di O2- in O2
e H2O2. La malattia con questa eziologia è denominata sclerosi laterale amiotrofica 1. Sono
state descritte più di 100 mutazioni di SOD1 in grado di causare forme
autosomico-dominanti; l’unica eccezione nota è l’omozigosi D90A SOD1, che è
ereditata come recessiva. Varie mutazioni, sparse lungo la struttura molecolare e non
concentrate in prossimità del sito attivo o dell’interfaccia del dimero,
conferiscono a questa metalloproteasi una o più funzioni tossiche che compromettono l’integrità
dei neuroni motori causando lo sviluppo della degenerazione all’origine di
forme familiari della SLA1”[2].
Il procedere degli studi ha
rivelato altre importanti associazioni per le forme familiari[3]:
VAPB, che è un ligando per i recettori Eph, è stato associato a SLA e ad
atrofia muscolare spinale (AMS) ad insorgenza tardiva, in varie famiglie
brasiliane; mutazioni nel gene OPTN
(optineurina) sono state scoperte inizialmente in otto pazienti di SLA giapponesi;
mutazioni nel gene della VCP (valosin-containing
protein) si ritiene possano essere responsabili dell’1-2% dei casi di SLA
familiare[4];
infine, l’associazione con due geni implicati nel metabolismo dell’RNA, ossia TDP-43 e FUS.
In funzione dello studio qui
presentato, si fornisce qualche altro elemento su TDP-43.
Nel 3% dei casi di SLA
familiare sono state riscontrate mutazioni missense
in TDP-43; mutazioni in TARDBP sono state identificate in circa
l’1.5% dei casi sporadici. L’importante ruolo di TDP-43 nel sistema nervoso
centrale è stato inizialmente evidenziato nell’analisi patologica di malattie
neurodegenerative, quale costituente degli aggregati di proteine ubiquitinate
in casi di sclerosi laterale amiotrofica e degenerazione fronto-temporale
lobare con inclusi ubiquitinati. In entrambe le malattie, TDP-43 è eliminata
dal nucleo, ma accumulata negli inclusi ubiquitinati dei neuroni affetti,
suggerendo che un ruolo significativo nella patogenesi della SLA e della
demenza fronto-temporale possa essere svolto dalla perdita della funzione
normale di TDP-43 quale proteina nucleare, oppure dall’acquisizione di
tossicità da parte degli aggregati della stessa proteina.
La dislocazione citoplasmatica
e l’aggregazione della TAR DNA-binding
protein 43 (TDP-43) è un contrassegno istopatologico dello spettro SLA-FTD
da tempo noto, anche se non si conosce analiticamente la composizione degli
aggregati e non è stato definito il loro ruolo nel processo patologico.
Gli autori dello studio qui
recensito hanno impiegato il metodo BioID (proximity-dependent
biotin identification) per interrogare l’interattoma[5] degli
aggregati di TDP-43 insolubili ai detergenti. L’esito è consistito nel rilievo
che gli aggregati sono ricchi di costituenti del complesso del poro nucleare e dell’apparato di trasporto nucleo-citoplasmatico. I ricercatori hanno
proseguito i loro esperimenti in neuroni della corteccia primaria del topo, in
fibroblasti umani e in neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti
indotte. In tutti questi diversi tipi cellulari, la sperimentazione ha
evidenziato che gli aggregati e i mutanti di TDP-43 associati alla patologia
inducevano il sequestro e/o la localizzazione impropria di nucleoproteine e
fattori di trasporto, e interferivano con l’import
nucleare di proteine e l’esport di
RNA.
La patologia del poro nucleare
è stata riscontrata nel tessuto cerebrale sia di persone affette dalla forma
sporadica di SLA sia di pazienti affetti da patologia causata da mutazioni
genetiche in TARDBP e C9orf72[6]. I
dati emersi da questo studio, per il cui dettaglio si rimanda alla lettura
integrale del testo del lavoro originale, mostrano difetti di trasporto nucleo-citoplasmatico
TDP-43-mediati, quale meccanismo patologico comune alla SLA e alla demenza FT.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani che ha corretto la bozza migliorando il testo, e invita alla lettura delle numerose recensioni di argomento connesso
che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore
interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Uno studio del 2010 ha identificato un meccanismo SOD1-dipendente che sembra essere comune alle forme sporadiche e familiari (v. Note e Notizie 30-10-10 Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) SOD1 normale e mutante condividono conformazione aberrante e via patogenetica).
[2] Note e Notizie 31-03-12 Nella sclerosi laterale amiotrofica un anticorpo riconosce forme tossiche di SOD1.
[3] Anche fattori angiogenici sono stati associati alla SLA: mutazioni nell’angiogenina (ANG), ad esempio, sono state associate a casi sporadici e familiari della malattia del motoneurone.
[4] Wong P. C., et al. Motor Neuron Diseases
in Basic Neurochemistry (Brady,
Siegel, Albers, Price, editors-in-chief),
Ch. 45, pp. 801-814 (cit. p. 806), AP Elsevier 2012.
[5] Il termine interattoma, introdotto da Bernard Jacq e colleghi nel 1999, in biologia molecolare indica l’insieme delle interazioni molecolari di una cellula, quali interazioni dirette (ad es.: proteina-proteina) o indirette, come quelle che si hanno fra geni.
[6] Vedi in Note e Notizie 08-10-11 Il difetto genetico responsabile di SLA e DFT identificato sul cromosoma 9p21.